聊聊“基因編輯嬰兒”背后的專利故事
發(fā)布時(shí)間：2019-07-22 09:17:07瀏覽次數(shù)：161
昨天一早被地球首例基因編輯嬰兒的新聞刷屏了。中國科學(xué)家賀建奎本月26日宣布了首對(duì)被使用了基因編輯技術(shù)的嬰兒露露和娜娜于11月在中國誕生。該雙胞胎的CCR5基因經(jīng)過修改，這使得她們天然對(duì)艾滋病免疫。
因?yàn)槭状螌⒒蚓庉嫾夹g(shù)實(shí)際應(yīng)用到人體上，這條新聞是爆炸性的。已經(jīng)有文章指出這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于人類活體上有倫理道德的問題，該項(xiàng)技術(shù)的大牛美籍華人張鋒博士也立即發(fā)文指出利用基因剪切技術(shù)敲除CCR5可能會(huì)使嬰兒更易感染西尼爾病毒ⅰ。顯然，圍繞著CRISPR技術(shù)是否已經(jīng)適合應(yīng)用于人體爭(zhēng)議仍然很大。
筆者自己親身參與CRISPR技術(shù)專利布局的部分工作，也來聊聊這一項(xiàng)號(hào)稱諾獎(jiǎng)級(jí)的技術(shù)背后的專利故事。
CRISPR技術(shù)全稱短回文重復(fù)序列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats），是一種在原核生物的基因組中發(fā)現(xiàn)的DNA序列家族。這些序列從已感染過原核生物的病毒的DNA片段中提取，并可被用于檢測(cè)和破壞來自相似病毒的DNA。因此，這些序列在原核生物的抗病毒防御系統(tǒng)中起著標(biāo)識(shí)工具的作用。
Cas9酶（也稱“CRISPR-相關(guān)9”）正是一種利用該標(biāo)識(shí)工具來識(shí)別并切割與CRISPR序列互補(bǔ)的特定DNA鏈的酶，如下圖所示。而Cas9酶與CRISPR序列一起構(gòu)成了本次“基因編輯嬰兒”事件的技術(shù)的基礎(chǔ)。這種基因編輯技術(shù)具有廣泛的應(yīng)用，包括作為基礎(chǔ)生物學(xué)研究工具、開發(fā)生物技術(shù)產(chǎn)品和潛在治療疾病。
關(guān)于CRISPR技術(shù)的發(fā)現(xiàn)之爭(zhēng)，要追溯到2012年。美國加州大學(xué)伯克利分校Jennifer Doudna與瑞典的于默奧大學(xué)Emmanuelle Charpentier于2012年6月28日在Science雜志上首次發(fā)表了CRISPR技術(shù)能在試管中精確切割細(xì)菌（原核細(xì)胞）的DNA。此前的2012年5月25日, 加州大學(xué)伯克利分校以此向美國專利商標(biāo)局（USPTO）提出了方法專利申請(qǐng)（US201261652086P）。
Broad研究所的張鋒博士于2013年2月15日在Science雜志上報(bào)道稱，CRISPR也在真核生物中起作用。代表張鋒博士申請(qǐng)專利的Broad研究所實(shí)力雄厚，于2012年12月12日起圍繞著CRISPR技術(shù)共計(jì)申請(qǐng)了17項(xiàng)發(fā)明專利，并且通過快速審批通道后發(fā)先至，于2014年4月15日在USPTO獲得了第一個(gè)授權(quán)專利（US8697359 (B1)），專利權(quán)限包括在真核細(xì)胞或任何有細(xì)胞核的物種中使用CRISPR，這意味著Broad研究所擁有在老鼠、豬和人身上使用CRISPR技術(shù)的權(quán)利。
鑒于這一技術(shù)的意義重大，利潤豐厚，雙方對(duì)其專利權(quán)的歸屬展開了爭(zhēng)奪。2015年起，伯克利分校向USPTO提請(qǐng)專利干涉（patent interference）。
彼時(shí)美國仍然實(shí)行先發(fā)明制。張鋒為了證明他是第一個(gè)發(fā)明者，即第一個(gè)在人體細(xì)胞中使用CRISPR-Cas9的人，提供了他的實(shí)驗(yàn)室筆記本的快照，表明他在2012年年初就建立并運(yùn)行了CRISPR-Cas9系統(tǒng)。這個(gè)時(shí)間甚至早于Doudna 和Charpentier發(fā)表她們的研究成果以及提交她們自己的專利申請(qǐng)。
2017年2月15日，美國專利局審查與上訴委員會(huì)（PTAB）就CRISPR的專利糾紛案作出裁決，認(rèn)為“將CRISPR-cas9用于包括原核細(xì)胞或體外的所有環(huán)境，這并不能顯而易見地推導(dǎo)出這項(xiàng)技術(shù)也能用于真核細(xì)胞”，裁定張鋒所在的博德研究所保留2014年獲得的CRISPR專利權(quán)，與加州大學(xué)伯克利分校的專利申請(qǐng)沒有沖突。
2018年9月10日，美國聯(lián)邦巡回上訴法院（CAFC）裁定，Broad研究所、MIT和哈佛大學(xué)應(yīng)得基因編輯技術(shù)CRISPR關(guān)鍵專利，加州大學(xué)伯克利分校挑戰(zhàn)失敗。
在專利之爭(zhēng)中，張鋒認(rèn)為從Doudna的體外實(shí)驗(yàn)到體內(nèi)應(yīng)用是個(gè)需要天才創(chuàng)意和智力投入的過程，而Doudna則認(rèn)為這一步只不過是水到渠成的結(jié)果。這個(gè)就不在這深入了，相信任何做過CRISPR的人都有自己的評(píng)論。
可是在專利領(lǐng)域并非是贏家通吃的，各國的專利制度設(shè)計(jì)存在很大不同，在美國獲得階段性勝利的Broad研究所在其他國家地區(qū)并沒有因此而無往不利。
在歐洲，Broad研究所的一項(xiàng)CRISPR基因編輯技術(shù)基礎(chǔ)專利申請(qǐng)因?yàn)閮?yōu)先權(quán)問題而被挑戰(zhàn)，在排除其最早優(yōu)先權(quán)日后不久，歐洲專利局（EPO）在2018年1月17日完全撤銷了這件專利。而加州大學(xué)伯克利分校的一件保護(hù)范圍寬泛的CRISPR基因編輯技術(shù)專利獲得了授權(quán)（EP2800811B1，2017年5月10日），其權(quán)利要求包括將CRISPR用于原核生物細(xì)胞、原核生物、真核生物細(xì)胞和真核生物中，也即美國專利干涉爭(zhēng)議點(diǎn)，EPO給出了與USPTO相反的結(jié)論。
在中國，加州大學(xué)伯克利分校已經(jīng)獲得了一項(xiàng)專利（CN104854241B，2017年7月14日授權(quán)），但是Broad研究所的專利申請(qǐng)進(jìn)入中國后因?yàn)槌绦騿栴}而被延遲，至今未獲得一項(xiàng)專利。
其中的原因主要在于美國特有的臨時(shí)申請(qǐng)制度，在發(fā)明初期由發(fā)明人提供簡(jiǎn)單的手續(xù)即可完成臨時(shí)申請(qǐng)的受理，而后提交正式申請(qǐng)時(shí)可以要求臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。在國際申請(qǐng)進(jìn)入國家階段時(shí)，歐專局和中國專利局均要求在先申請(qǐng)的申請(qǐng)人與進(jìn)入國家時(shí)的申請(qǐng)人形式上的一致性，如果存在不一致則需要額外補(bǔ)交優(yōu)先權(quán)轉(zhuǎn)讓文件以克服前后申請(qǐng)人的不一致。即使對(duì)于有著諸多律師團(tuán)隊(duì)的Broad研究所，為了應(yīng)對(duì)其臨時(shí)申請(qǐng)時(shí)的眾多發(fā)明人與在后申請(qǐng)人之間的轉(zhuǎn)讓手續(xù)也是頗費(fèi)周折的。因此在國際申請(qǐng)進(jìn)入國家階段時(shí)需要花費(fèi)更多的時(shí)間來解決程序上的問題。
《專利審查指南》第三部分第一章5.2.3節(jié)
反觀Doudna這方，核心專利只有一項(xiàng)，并且和于默奧大學(xué)的Emmanuelle Charpentier的專利申請(qǐng)權(quán)進(jìn)行妥當(dāng)?shù)膮f(xié)議安排，在2015年1月進(jìn)入中國國家階段后，2016年6月收到國知局發(fā)出的第一次審查意見，經(jīng)兩次修改后于2017年7月順利獲批。
此外，在Doudna和張鋒申請(qǐng)專利時(shí)，美國仍實(shí)行“先發(fā)明制”。意味著發(fā)明人因其發(fā)明時(shí)間在先而將獲得專利。這區(qū)別于包括中國和歐洲在內(nèi)的絕大多數(shù)國家的“先申請(qǐng)制”。在先申請(qǐng)制的模式下，向官方遞交專利文件的日期顯得尤為重要，并且在判斷專利新穎性時(shí)并不考慮實(shí)際發(fā)明完成的時(shí)間。由于Doudna在中國的實(shí)際申請(qǐng)日也早于張鋒的各項(xiàng)專利，這使得Doudna在中國專利申請(qǐng)可能成為張鋒專利申請(qǐng)授權(quán)的障礙。
面討論一下中國專利法對(duì)于基因技術(shù)發(fā)明設(shè)置的一些禁區(qū)：
出于對(duì)醫(yī)生職業(yè)行為的保護(hù)，即醫(yī)生不用擔(dān)心自己在行醫(yī)過程中的行為會(huì)侵犯到其他人的專利權(quán)，中國專利法第25條第1款第3項(xiàng)明確規(guī)定對(duì)“疾病的診斷和治療方法”不授予專利權(quán)。對(duì)“診斷方法”而言，排除了“（1）以有生命的人體或動(dòng)物體為對(duì)象；（2）以獲得疾病診斷結(jié)果或健康狀況為直接目的。”（《審查指南》第二部分第一章4.3節(jié)）。
具體到基因剪切技術(shù)而言，利用該技術(shù)進(jìn)行人體或動(dòng)物體的DNA進(jìn)行修飾、轉(zhuǎn)錄從而達(dá)到診斷、治療目的的應(yīng)用都會(huì)被歸為中國專利法第25條第1款第3項(xiàng)所排除的對(duì)象，因而不能被授予專利權(quán)。Doudna的專利在實(shí)審中即被指出了相應(yīng)的問題。
此外，對(duì)于植物細(xì)胞和動(dòng)物細(xì)胞，如果屬于能夠發(fā)育成完整個(gè)體的胚胎干細(xì)胞，例如類似于“一種體外遺傳修飾的宿主細(xì)胞”、“一種其基因組包含轉(zhuǎn)基因的轉(zhuǎn)基因非人生物”這樣的寫法，有可能會(huì)被認(rèn)為包含了中國專利法第25條第1款第4項(xiàng)的動(dòng)植物品種而不被保護(hù)。
賀建奎先生利用CRISPR技術(shù)編輯人類胚胎的行為或者對(duì)人類胚胎的再利用則會(huì)因違反法律、社會(huì)公德而不被授予專利權(quán)。
文末小節(jié)：
科技工作者應(yīng)當(dāng)注意規(guī)劃發(fā)表論文和申請(qǐng)專利的時(shí)間表，保證在論文正式發(fā)表前完成專利的提交，以免影響專利的授權(quán)。對(duì)于向美國提交專利申請(qǐng)，可以充分利用臨時(shí)申請(qǐng)制度，筆者就遇到過直接將論文作為專利申請(qǐng)文件提交臨時(shí)申請(qǐng)的情況。
對(duì)于利用基因技術(shù)完成的發(fā)明，需要避免在撰寫發(fā)明申請(qǐng)文件時(shí)包含疾病診斷或治療方法、動(dòng)植物品種、有悖于倫理道德以及違反法律利用遺傳資源這些專利法不保護(hù)的內(nèi)容。咨詢專業(yè)的律師能夠不僅有助于避免在申請(qǐng)階段踩雷，參考韓春雨NgAgo基因編輯技術(shù)的專利（CN105483118A），撰寫合理的權(quán)利要求范圍也有助于技術(shù)獲得有力的保護(hù)。
注：ⅰhttps://www.technologyreview.com ... ium-on-baby-making/
來源 | Fieldfisher斐石（ID：Fieldfisher1835）
作者 | 斐石律師事務(wù)所 王磊 沈驍
地址 | https://mp.weixin.qq.com/s/7-XiqYAUtaXi6dqLG0zsYg
因?yàn)槭状螌⒒蚓庉嫾夹g(shù)實(shí)際應(yīng)用到人體上，這條新聞是爆炸性的。已經(jīng)有文章指出這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于人類活體上有倫理道德的問題，該項(xiàng)技術(shù)的大牛美籍華人張鋒博士也立即發(fā)文指出利用基因剪切技術(shù)敲除CCR5可能會(huì)使嬰兒更易感染西尼爾病毒ⅰ。顯然，圍繞著CRISPR技術(shù)是否已經(jīng)適合應(yīng)用于人體爭(zhēng)議仍然很大。
筆者自己親身參與CRISPR技術(shù)專利布局的部分工作，也來聊聊這一項(xiàng)號(hào)稱諾獎(jiǎng)級(jí)的技術(shù)背后的專利故事。
CRISPR技術(shù)全稱短回文重復(fù)序列（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats），是一種在原核生物的基因組中發(fā)現(xiàn)的DNA序列家族。這些序列從已感染過原核生物的病毒的DNA片段中提取，并可被用于檢測(cè)和破壞來自相似病毒的DNA。因此，這些序列在原核生物的抗病毒防御系統(tǒng)中起著標(biāo)識(shí)工具的作用。
Cas9酶（也稱“CRISPR-相關(guān)9”）正是一種利用該標(biāo)識(shí)工具來識(shí)別并切割與CRISPR序列互補(bǔ)的特定DNA鏈的酶，如下圖所示。而Cas9酶與CRISPR序列一起構(gòu)成了本次“基因編輯嬰兒”事件的技術(shù)的基礎(chǔ)。這種基因編輯技術(shù)具有廣泛的應(yīng)用，包括作為基礎(chǔ)生物學(xué)研究工具、開發(fā)生物技術(shù)產(chǎn)品和潛在治療疾病。
* 圖片來源于維基百科
關(guān)于CRISPR技術(shù)的發(fā)現(xiàn)之爭(zhēng)，要追溯到2012年。美國加州大學(xué)伯克利分校Jennifer Doudna與瑞典的于默奧大學(xué)Emmanuelle Charpentier于2012年6月28日在Science雜志上首次發(fā)表了CRISPR技術(shù)能在試管中精確切割細(xì)菌（原核細(xì)胞）的DNA。此前的2012年5月25日, 加州大學(xué)伯克利分校以此向美國專利商標(biāo)局（USPTO）提出了方法專利申請(qǐng)（US201261652086P）。
JENNIFER DOUDNA
FENG ZHANG
Broad研究所的張鋒博士于2013年2月15日在Science雜志上報(bào)道稱，CRISPR也在真核生物中起作用。代表張鋒博士申請(qǐng)專利的Broad研究所實(shí)力雄厚，于2012年12月12日起圍繞著CRISPR技術(shù)共計(jì)申請(qǐng)了17項(xiàng)發(fā)明專利，并且通過快速審批通道后發(fā)先至，于2014年4月15日在USPTO獲得了第一個(gè)授權(quán)專利（US8697359 (B1)），專利權(quán)限包括在真核細(xì)胞或任何有細(xì)胞核的物種中使用CRISPR，這意味著Broad研究所擁有在老鼠、豬和人身上使用CRISPR技術(shù)的權(quán)利。
鑒于這一技術(shù)的意義重大，利潤豐厚，雙方對(duì)其專利權(quán)的歸屬展開了爭(zhēng)奪。2015年起，伯克利分校向USPTO提請(qǐng)專利干涉（patent interference）。
彼時(shí)美國仍然實(shí)行先發(fā)明制。張鋒為了證明他是第一個(gè)發(fā)明者，即第一個(gè)在人體細(xì)胞中使用CRISPR-Cas9的人，提供了他的實(shí)驗(yàn)室筆記本的快照，表明他在2012年年初就建立并運(yùn)行了CRISPR-Cas9系統(tǒng)。這個(gè)時(shí)間甚至早于Doudna 和Charpentier發(fā)表她們的研究成果以及提交她們自己的專利申請(qǐng)。
2017年2月15日，美國專利局審查與上訴委員會(huì)（PTAB）就CRISPR的專利糾紛案作出裁決，認(rèn)為“將CRISPR-cas9用于包括原核細(xì)胞或體外的所有環(huán)境，這并不能顯而易見地推導(dǎo)出這項(xiàng)技術(shù)也能用于真核細(xì)胞”，裁定張鋒所在的博德研究所保留2014年獲得的CRISPR專利權(quán)，與加州大學(xué)伯克利分校的專利申請(qǐng)沒有沖突。
2018年9月10日，美國聯(lián)邦巡回上訴法院（CAFC）裁定，Broad研究所、MIT和哈佛大學(xué)應(yīng)得基因編輯技術(shù)CRISPR關(guān)鍵專利，加州大學(xué)伯克利分校挑戰(zhàn)失敗。
在專利之爭(zhēng)中，張鋒認(rèn)為從Doudna的體外實(shí)驗(yàn)到體內(nèi)應(yīng)用是個(gè)需要天才創(chuàng)意和智力投入的過程，而Doudna則認(rèn)為這一步只不過是水到渠成的結(jié)果。這個(gè)就不在這深入了，相信任何做過CRISPR的人都有自己的評(píng)論。
可是在專利領(lǐng)域并非是贏家通吃的，各國的專利制度設(shè)計(jì)存在很大不同，在美國獲得階段性勝利的Broad研究所在其他國家地區(qū)并沒有因此而無往不利。
在歐洲，Broad研究所的一項(xiàng)CRISPR基因編輯技術(shù)基礎(chǔ)專利申請(qǐng)因?yàn)閮?yōu)先權(quán)問題而被挑戰(zhàn)，在排除其最早優(yōu)先權(quán)日后不久，歐洲專利局（EPO）在2018年1月17日完全撤銷了這件專利。而加州大學(xué)伯克利分校的一件保護(hù)范圍寬泛的CRISPR基因編輯技術(shù)專利獲得了授權(quán)（EP2800811B1，2017年5月10日），其權(quán)利要求包括將CRISPR用于原核生物細(xì)胞、原核生物、真核生物細(xì)胞和真核生物中，也即美國專利干涉爭(zhēng)議點(diǎn)，EPO給出了與USPTO相反的結(jié)論。
在中國，加州大學(xué)伯克利分校已經(jīng)獲得了一項(xiàng)專利（CN104854241B，2017年7月14日授權(quán)），但是Broad研究所的專利申請(qǐng)進(jìn)入中國后因?yàn)槌绦騿栴}而被延遲，至今未獲得一項(xiàng)專利。
其中的原因主要在于美國特有的臨時(shí)申請(qǐng)制度，在發(fā)明初期由發(fā)明人提供簡(jiǎn)單的手續(xù)即可完成臨時(shí)申請(qǐng)的受理，而后提交正式申請(qǐng)時(shí)可以要求臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。在國際申請(qǐng)進(jìn)入國家階段時(shí)，歐專局和中國專利局均要求在先申請(qǐng)的申請(qǐng)人與進(jìn)入國家時(shí)的申請(qǐng)人形式上的一致性，如果存在不一致則需要額外補(bǔ)交優(yōu)先權(quán)轉(zhuǎn)讓文件以克服前后申請(qǐng)人的不一致。即使對(duì)于有著諸多律師團(tuán)隊(duì)的Broad研究所，為了應(yīng)對(duì)其臨時(shí)申請(qǐng)時(shí)的眾多發(fā)明人與在后申請(qǐng)人之間的轉(zhuǎn)讓手續(xù)也是頗費(fèi)周折的。因此在國際申請(qǐng)進(jìn)入國家階段時(shí)需要花費(fèi)更多的時(shí)間來解決程序上的問題。
《專利審查指南》第三部分第一章5.2.3節(jié)
反觀Doudna這方，核心專利只有一項(xiàng)，并且和于默奧大學(xué)的Emmanuelle Charpentier的專利申請(qǐng)權(quán)進(jìn)行妥當(dāng)?shù)膮f(xié)議安排，在2015年1月進(jìn)入中國國家階段后，2016年6月收到國知局發(fā)出的第一次審查意見，經(jīng)兩次修改后于2017年7月順利獲批。
此外，在Doudna和張鋒申請(qǐng)專利時(shí)，美國仍實(shí)行“先發(fā)明制”。意味著發(fā)明人因其發(fā)明時(shí)間在先而將獲得專利。這區(qū)別于包括中國和歐洲在內(nèi)的絕大多數(shù)國家的“先申請(qǐng)制”。在先申請(qǐng)制的模式下，向官方遞交專利文件的日期顯得尤為重要，并且在判斷專利新穎性時(shí)并不考慮實(shí)際發(fā)明完成的時(shí)間。由于Doudna在中國的實(shí)際申請(qǐng)日也早于張鋒的各項(xiàng)專利，這使得Doudna在中國專利申請(qǐng)可能成為張鋒專利申請(qǐng)授權(quán)的障礙。
面討論一下中國專利法對(duì)于基因技術(shù)發(fā)明設(shè)置的一些禁區(qū)：
出于對(duì)醫(yī)生職業(yè)行為的保護(hù)，即醫(yī)生不用擔(dān)心自己在行醫(yī)過程中的行為會(huì)侵犯到其他人的專利權(quán)，中國專利法第25條第1款第3項(xiàng)明確規(guī)定對(duì)“疾病的診斷和治療方法”不授予專利權(quán)。對(duì)“診斷方法”而言，排除了“（1）以有生命的人體或動(dòng)物體為對(duì)象；（2）以獲得疾病診斷結(jié)果或健康狀況為直接目的。”（《審查指南》第二部分第一章4.3節(jié)）。
具體到基因剪切技術(shù)而言，利用該技術(shù)進(jìn)行人體或動(dòng)物體的DNA進(jìn)行修飾、轉(zhuǎn)錄從而達(dá)到診斷、治療目的的應(yīng)用都會(huì)被歸為中國專利法第25條第1款第3項(xiàng)所排除的對(duì)象，因而不能被授予專利權(quán)。Doudna的專利在實(shí)審中即被指出了相應(yīng)的問題。
此外，對(duì)于植物細(xì)胞和動(dòng)物細(xì)胞，如果屬于能夠發(fā)育成完整個(gè)體的胚胎干細(xì)胞，例如類似于“一種體外遺傳修飾的宿主細(xì)胞”、“一種其基因組包含轉(zhuǎn)基因的轉(zhuǎn)基因非人生物”這樣的寫法，有可能會(huì)被認(rèn)為包含了中國專利法第25條第1款第4項(xiàng)的動(dòng)植物品種而不被保護(hù)。
賀建奎先生利用CRISPR技術(shù)編輯人類胚胎的行為或者對(duì)人類胚胎的再利用則會(huì)因違反法律、社會(huì)公德而不被授予專利權(quán)。
文末小節(jié)：
科技工作者應(yīng)當(dāng)注意規(guī)劃發(fā)表論文和申請(qǐng)專利的時(shí)間表，保證在論文正式發(fā)表前完成專利的提交，以免影響專利的授權(quán)。對(duì)于向美國提交專利申請(qǐng)，可以充分利用臨時(shí)申請(qǐng)制度，筆者就遇到過直接將論文作為專利申請(qǐng)文件提交臨時(shí)申請(qǐng)的情況。
對(duì)于利用基因技術(shù)完成的發(fā)明，需要避免在撰寫發(fā)明申請(qǐng)文件時(shí)包含疾病診斷或治療方法、動(dòng)植物品種、有悖于倫理道德以及違反法律利用遺傳資源這些專利法不保護(hù)的內(nèi)容。咨詢專業(yè)的律師能夠不僅有助于避免在申請(qǐng)階段踩雷，參考韓春雨NgAgo基因編輯技術(shù)的專利（CN105483118A），撰寫合理的權(quán)利要求范圍也有助于技術(shù)獲得有力的保護(hù)。
注：ⅰhttps://www.technologyreview.com ... ium-on-baby-making/
來源 | Fieldfisher斐石（ID：Fieldfisher1835）
作者 | 斐石律師事務(wù)所 王磊 沈驍
地址 | https://mp.weixin.qq.com/s/7-XiqYAUtaXi6dqLG0zsYg
